Isenheim es un pueblecito de la Alsacia en la zona del Alto Rin. Ahora en territorio francés, fue alemán en el siglo XVI cuando los monjes de San Antonio regentaban un monasterio-hospital que servía de refugio para las víctimas de una terrible enfermedad: el "fuego de san Antón" o "fuego del infierno" (a las afueras de Castrojeriz, en el Camino de Santiago, se pueden ver las ruinas de otro convento fundado por los monjes antonianos para la misma actividad). Causada por un hongo (el cornezuelo del centeno) el ergotismo se "comía" a la gente en vivo: llagas supurantes cubrían el cuerpo de los enfermos y la gangrena seca se extendía por las extremidades llegando estas a desprenderse del tronco sin ni siquiera sangrar. En 1508 el abad del monasterio encargó a Matthias Grünewald un conjunto de pinturas para el retablo que iba a ser instalado en una capilla adyacente al hospital. El pintor alemán concibió su obra como un consuelo para aquellos infelices que deberían ver sus propios males como insignificantes ante la descarnada representación de los tormentos del crucificado. Grünewald se aleja de los cánones estéticos del arte religioso donde una serena belleza suele impregnar cuadros y esculturas a pesar de describir con detalle el martirio y el dolor de cristos, vírgenes y santos. Para él lo que sucedió en la cruz no fue hermoso ni estético, fue algo repulsivo para la vista. Su Cristo está demacrado, desfigurado por el sufrimiento. Cuelga exhausto, lacerado y apaleado con la cabeza profundamente caída. Refleja los síntomas de los tormentos ya superados, en los músculos y tendones distendidos y en las manos abiertas con los dedos rígidos por el espasmo.

La impresión de un cuerpo que pende como un peso muerto de la cruz se intensifica por la ligera flexión del travesaño horizontal y la crueldad de lo que está sucediendo se refleja en la negrura del paisaje y en los gestos de dolor de la Virgen, San Juan y la Magdalena. Cristo esta transfigurado por el sufrimiento, ha dado absolutamente todo y de las palmas de sus manos, extravagantemente abiertas por mor de los clavos, parece irradiarse su inexplicable generosidad. El realismo de ese cuerpo crucificado no es elegante ni agradable (quizá Mel Gibson se fijase en él para la versión gore de la crucifixión que rodó en "La Pasión"). El gran mérito de Matthias Grünewald fue pintar la realidad del sufrimiento de manera aterradora y a la vez imbuirla de esperanza. 700 años antes del nacimiento de Jesús el profeta Isaías escribió: "Subirá cual renuevo tierno delante de él, como raíz de tierra seca. No hay hermosura en él, ni esplendor; lo veremos sin atractivo alguno, para que lo apreciemos" -Isaías 53:2-3. Puede que el pintor estuviese pensando en estos versículos (proféticos) cuando creaba esta singular Crucifixión para el Retablo de Isenheim.