Dirigirse a la senescencia celular mediante un interruptor peptídico: perspectivas de FOXO4-DRI

La senescencia celular es un estado multifacético que se caracteriza por una detención permanente del crecimiento, una reorganización de la cromatina y un fenotipo secretor que influye en las células vecinas y en los compartimentos similares a los tejidos. En este marco, el factor de transcripción p53 desempeña un papel fundamental a la hora de decidir si una célula estresada entra en senescencia o es eliminada mediante apoptosis.

La proteína forkhead box O4 (FOXO4) ha surgido como un posible regulador de la localización y la función de p53 en las células senescentes. El péptido FOXO4-DRI (donde «DRI» denota un diseño D-retro-inverso) se ha propuesto como una herramienta molecular que puede interrumpir la interacción entre FOXO4 y p53, lo que desencadena la eliminación selectiva de las células senescentes. En este artículo, exploramos la base bioquímica, los mecanismos putativos y las posibles aplicaciones de FOXO4-DRI en los ámbitos de investigación.

Diseño molecular e hipótesis mecánica de FOXO4-DRI

La proteína FOXO4 contiene un dominio de unión al ADN forkhead y una región que se cree que es capaz de unirse a p53, lo que contribuye a la retención de p53 en el núcleo dentro de las células senescentes. La hipótesis central es que, en las células senescentes, FOXO4 se une a p53, lo que impide que p53 salga del núcleo y participe en las vías de apoptosis mitocondrial; por lo tanto, se cree que FOXO4 contribuye a una ventaja de supervivencia en las células senescentes.

FOXO4-DRI es un mimético peptídico derivado de la región de unión a p53 de FOXO4, pero invertido y compuesto por aminoácidos D para resistir la proteólisis. Se fusiona con una secuencia de penetración celular (a menudo basada en el motivo TAT del VIH) para permitir la exposición intracelular en entornos experimentales.

Se especula que el péptido compite con el FOXO4 endógeno por la unión al dominio de transactivación del p53, desplazando así al p53 y conduciéndolo hacia la exclusión nuclear, la translocación mitocondrial y la señalización apoptótica en las células senescentes. La espectroscopia experimental de RMN ha sugerido que FOXO4-DRI puede unirse a la región TAD2 desordenada de p53, plegando una estructura α-helicoidal transitoria tras la unión, y que ciertas modificaciones postraduccionales de p53 (por ejemplo, la fosforilación en residuos específicos de serina o treonina) podrían reforzar la afinidad de p53 tanto por FOXO4 como por FOXO4-DRI. Las investigaciones sobre la tríada FOXO4-p53-FOXO4-DRI sugieren que el péptido puede explotar la misma interfaz que el FOXO4 nativo, actuando así como un competidor molecular.

Curiosamente, el análisis estructural sugiere que la fosforilación de p53 podría mejorar la afinidad de unión a FOXO4-DRI (particularmente en Thr55 y Ser46 dentro de TAD2), lo que implica que las células senescentes , que a menudo tienen una señalización p53 hiperactivada, podrían ser particularmente sensibles al desplazamiento por FOXO4-DRI. Además, los estudios de dinámica molecular sugieren que la unión de FOXO4-DRI limita la flexibilidad de la región TAD de p53, estabilizando las interacciones que desfavorecen la asociación con FOXO4 y favorecen la relocalización de p53.

Por lo tanto, el modelo mecánico postula que FOXO4-DRI, una vez internalizado en las células diana, puede competir con FOXO4 endógeno por la unión a p53, desencadenar la exclusión nuclear de p53 y, por lo tanto, provocar la apoptosis en las células que dependen del secuestro de FOXO4-p53 para sobrevivir (es decir, las células senescentes), mientras que se salvan las células no senescentes que no participan en este mecanismo protector FOXO4-p53.

Datos de modelos experimentales

En modelos de investigación experimental, FOXO4-DRI se ha empleado como herramienta senolítica, es decir, como compuesto que elimina selectivamente las células senescentes. En entornos de fibroblastos u otros cultivos celulares, los factores de estrés de baja concentración (por ejemplo, la irradiación o el agotamiento replicativo) pueden inducir la senescencia, tras lo cual la exposición a FOXO4-DRI conduce a una reducción de los marcadores senescentes (como la positividad SA-β-gal) y a un aumento de las lecturas apoptóticas en la fracción senescente, en comparación con los controles no senescentes. En sistemas complejos de cultivo de tejidos, se cree que FOXO4-DRI reduce la abundancia de células que presentan fenotipos asociados a la senescencia.

A nivel estructural y bioquímico, estudios avanzados de RMN y de unión han dilucidado la dinámica de interacción entre el péptido y p53, lo que refuerza la idea de que FOXO4-DRI podría competir por las mismas interfaces de unión e inducir restricciones conformacionales que desfavorecen la alianza FOXO4-p53.

En modelos de afecciones fibróticas o fibroproliferativas (por ejemplo, en cultivos de fibroblastos queloides o modelos de cultivo de órganos derivados de lesiones fibróticas), las investigaciones sugieren que FOXO4-DRI podría reducir la persistencia de los fibroblastos senescentes, impulsándolos hacia la eliminación apoptótica y modulando así el microambiente a favor de la remodelación tisular.

Se ha planteado la hipótesis de que en los tejidos afectados por la carga de senescencia crónica, como en contextos degenerativos o asociados a la edad, la reducción del conjunto de células senescentes mediante la eliminación de FOXO4-DRI podría restaurar el potencial regenerativo, disminuir la señalización proinflamatoria o restablecer el equilibrio homeostático intercelular.

En términos más generales, el péptido se considera un interruptor molecular modular en cultivos celulares y modelos de investigación para interrogar el papel causal de las células senescentes en un fenotipo determinado: al eliminar las células senescentes e es, se puede evaluar si una patología (por ejemplo, fibrosis, degradación, entorno proinflamatorio) depende funcionalmente de la senescencia persistente.

Perspectiva final

El péptido FOXO4-DRI parece ofrecer una herramienta molecular única para actuar sobre el eje FOXO4-p53 en las células senescentes. Como desplazador competitivo de la unión de FOXO4, se ha planteado la hipótesis de que permite a los investigadores eliminar selectivamente las células senescentes en sistemas experimentales, lo que permite investigar el papel causal de la senescencia en diversos fenotipos. En ámbitos como la fibrosis, el deterioro regenerativo, el microambiente del cáncer, la inflamación y el descubrimiento de biomarcadores, FOXO4-DRI parece servir como una herramienta versátil para investigar la contribución de la senescencia. Si bien es necesario gestionar las limitaciones en cuanto a exposición, selectividad, biología compensatoria e interferencia fuera del objetivo, es probable que la optimización iterativa y los diseños de control rigurosos amplíen su utilidad. Visite Core Peptides para obtener más información sobre el potencial de este compuesto peptídico.

Referencias

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